诊断原料：肿瘤标志物及临床应用
发布时间：2023-11-23 02:26:00肿瘤标志物（tumor marker, TM）是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。
下文介绍了十多种癌症类型，以及相关的肿瘤标志物。
常见的肿瘤标志物CEA（癌胚抗原）
癌胚抗原是一种人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，也可作为细胞膜结构蛋白存在于癌细胞表面，并分泌到周围体液，属于常见的肿瘤标志物。癌胚抗原主要用于结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌以及结肠炎、胃肠道息肉、胰腺炎、硬化性胆管炎、肺气肿、支气管炎等疾病的鉴别诊断，还可以用于恶性肿瘤疾病治疗效果和复发的监测。
CA125（糖类抗原 125）
CA125是一种不均一的粘蛋白样糖蛋白，分子量约200KDa左右，最早通过卵巢浆液性囊腺癌细胞株作为抗原给小鼠作免疫接种，从免疫接种后的小鼠血液中分离纯化出。CA125起源于胎儿体腔上皮组织，正常人群中普遍分布于间皮细胞组织，包括腹膜、胸膜及心包膜。CA125对多种肿瘤，包括卵巢癌、肝癌、肺癌、结直肠癌等常见肿瘤，都有较高的灵敏度，一些炎性疾病和卵巢良性疾病也可以大幅度升高，是一类灵敏度高，特异性差的肿瘤标志物。
CA153（糖类抗原153）
CA153是一种大分子糖蛋白，属于肿瘤标志物中的一种，临床上常通过采集血液进行检测，主要用于肿瘤的辅助诊断、疗效和预后监测，以及其复发和转移的诊断。糖链抗原是一类高分子量的黏蛋白(Mucin)或血型抗原。CA15-3属于糖链抗原类标志物之一，是目前诊断乳腺癌最有参考价值的肿瘤标记物。
SCCA（鳞状上皮细胞癌抗原）
SCCA是一种特异性很好而且是最早用于诊断癌的肿瘤标志物。最初从宫颈癌组织中分离获得，就生物活性而言属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族它包括两个基因SCCA1和SCCA2。SCCA广泛存在于不同器官的正常组织中（含量极微）和恶性病变的上皮细胞中。在血清中至少有4种形式的SCCA:游离 SCCAI、游离SCCA2以及与相对应的丝氨酸蛋白酶结合物。SCCA在正常的鳞状上皮细胞中抑制细胞満亡和参与状上皮层的分化，在肿瘤细胞中参与肿瘤的生长，它有助于所有鳞状上皮细胞起源癌的诊断和监测，例如：子宫颈癌、肺癌（非小细胞肺癌）、头颈部癌、食管癌以及外阴部状细胞癌等。
NSE（神经元特异性烯醇化酶）
神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经组织和神经内分泌组织中。它被发现在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，特别是小细胞肺癌（SCLC）中有过量的NSE表达，导致血清中NSE明显升高。
糖类抗原199是一种血清中肿瘤相关的蛋白质类物质，属于常见的肿瘤标志物，主要用于胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、肝癌、结肠癌等恶性肿瘤的排查，还可以用于恶性肿瘤的治疗效果和复发的监测，同时糖类抗原199还可以出现在急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎等良性疾病中。
肺癌血清肿瘤标志物
Pro-GRP（胃泌素前体释放肽片段）
胃泌素释放肽前体（ProGRP）是一种胃泌素释放肽(GRP)的前体结构，普遍存在于神经纤维、脑和肺的神经内分泌细胞中，目前已被广泛确认是小细胞肺癌(SCLC)患者的特异性肿瘤标志物。
CYFRA21-1（细胞角蛋白 19 的片段）
细胞角蛋白19片段（Cytokeratin 19 fragment，缩写为Cyfra 21-1）是一种肺癌相关的肿瘤标志物，属于中间丝蛋白家族，分子量约为40kD，主要存在于食管癌、肺癌等上皮细胞起源的肿瘤细胞的胞浆中。鳞状上皮（被复上皮）细胞恶化后，构成其胞内主要细胞骨架的中间丝会发生断裂和降解。Cyfra 21-1对各种类型肺癌的诊断、病情检测、疗效评价具有一定的临床应用价值。
TRACP-5b（抗酒石酸酸性磷酸酶 5b）
TRACP-5b是由破骨细胞分泌的，在发生溶骨损伤时，血液中TRACP-5b升高，因此，血浆TRACP-5b可作为肺癌等恶性肿瘤骨转移的早期预警指标。
sB7-H3（可溶性 B7-H3）
在肺癌、前列腺癌、宫颈癌、胃癌等组织中存在异常表达，在肺癌病人中，sB7-H3, CEA,CYFRA21-1的检测效率较高，而sB7-H3的检测效率较高。TuM2-PK（肿瘤 M2 型丙酮酸激酶）在 非小细胞肺癌（NSCLC）中，TuM2-PK在 NSCLC中的表达明显增高，与 NSCLC的发生密切相关，其在 NSCLC中的敏感性为71.64%。
肝癌血清肿瘤标志物
AFP（甲胎蛋白）
甲胎蛋白属于肿瘤标志物中的一种，临床上常通过采集血液进行检测，主要用于原发性肝癌及其他恶性肿瘤的辅助诊断。此外，女性妊娠期间，甲胎蛋白会有一定程度的升高，其数值变化与胎儿的生长发育有一定关联，临床上还可以用来辅助诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿及脊柱裂等。甲胎蛋白（AFP）是胎儿体内合成的一种糖蛋白，出生后逐渐降低至检测不出。但如果肝细胞或生殖腺胚胎组织发生癌变时，AFP的合成会增加，导致其在血清中含量升高。
OPN（骨桥蛋白）
OPN是一种分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，存在于人体多种组织细胞中，尤其是恶性转化的上皮细胞，HCC患者血清OPN水平明显高于良性慢性肝病患者，用于诊断HCC的特异度为26%，敏感度为92.5%。OPN与HCC大小、临床分期、有无肝内外转移及癌栓等密切相关，其对于HCC的预后判断及术后复发转移的预测也有重要意义。
MMP1（基质金属蛋白酶 1）
MMP1对 AEP含量<20 ng/mL的肝癌有较好的鉴别能力，可成为肝癌早期诊断的生物学标志。DCP（异常凝血酶原）
异常凝血酶原是指在缺乏维生素K的情况下，肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ减少，只能合成无凝血功能的异常凝血酶原。异常凝血酶原是临床上常见的凝血指标，常用于肝癌的筛查、肝硬化的诊断和监测。
GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）
磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)是一种膜性硫酸乙酰肝素糖蛋白，在细胞的生长发育中起着重要的调控作用，且在不同的恶性肿瘤中表达差异很大，可能是肿瘤发生的重要原因之一。GPC3在肝癌中高表达，在黑素瘤、卵巢透明细胞癌、卵黄囊瘤、成神经细胞瘤、肝母细胞瘤和Wilm肉瘤细胞等肿瘤中少量表达，而在乳腺癌、间皮瘤、卵巢上皮癌和肺癌中则表现为表达沉默。
GP73（高尔基蛋白-73）
GP73是肝癌早期诊断和术后复发病情评估的理想血清标记物，敏感性、特异性远高于甲胎蛋白(AFP)，若二者联合检测将大幅提升肝癌的诊治水平。
胃癌血清肿瘤标志物
PG （胃蛋白酶原）
是一种在胃液中不活跃的胃蛋白酶的前驱物。PGⅠ、 PGⅠ/PGⅡ过低应引起重视，而 PGⅠ、 PGⅡ、 PGⅡ的含量及比值是判断胃癌治疗效果、判断术后复发的重要指标。
CA 50（糖类抗原 50）
在各个胃癌中，其测定水平和阳性率都呈上升趋势，早、中期较低，而晚期患者则显著增高，这与肿瘤的转移扩散有一定的关系。
CA72-4（糖类抗原 CA72-4）
CA72-4也称为糖类抗原72-4，目前临床上在胃癌、肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，常可以见到这项指标升高。因此，临床上常将CA72-4作为辅助诊断胃癌、肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤的指标，同时也可以作为监测病情变化及评估治疗效果的临床指标。
MG7-AG（人胃癌 MG7 抗原）
血清中MG7- AG浓度由浅/浅/糜烂/溃疡/萎缩性胃炎/非典型增生至胃癌依次升高，其中胃癌阳性率为51.61%，在早期胃癌中检出率高。
卵巢癌血清肿瘤标志物
除 CA125、CA19-9、CEA、AFP 等常见肿瘤标志物外，还有如下标志物：
HCG（绒毛膜促性腺激素）
妊娠期间 HCG主要是由肿瘤所产生。在多种肿瘤标记物中，β- HCG具有较高的灵敏度和特异性，在卵巢原发绒毛癌、胚胎癌、混合性生殖器癌等疾病中具有重要的临床应用价值。
M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）
目前尚无特异性，且与肿瘤的发展密切相关，但在临床上对卵巢癌的诊断和追踪治疗有一定的参考价值。
HE4（人附睾蛋白4）
HE4人附睾蛋白4是常见的肿瘤标志物，多用于诊断卵巢癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤。最早是在附睾上皮细胞和输精管上皮细胞中发现。正常情况下，血清中的人附睾蛋白4水平较低，在150pmol/L以下，但是在卵巢癌组织以及卵巢癌患者的血清中的表达却很高，因此它被作为判断卵巢癌的肿瘤标志物。有相关数据显示，88%的患者都会出现这项指标升高的情况，发病早期该指标的检查敏感度可以达到82.7%。除了能用于诊断卵巢癌之外，也可辅助诊断子宫内膜癌，该指标的测定值越高，说明子宫内膜癌的分期越晚，分化程度越低。LDH（乳酸脱氢酶）当患者卵巢癌经治疗后病情好转时，其LDH活性可下降，故可作为疗效衡量的标准之一。
乳腺癌血清肿瘤标志物
除了上述提到的 CEA 和 CA15-3 外，还有以下指标：
ER 和 PR（雌激素受体及孕激素受体）
雌激素受体（ER）、 PR （PR）是乳腺癌发生发展的重要生物学标志。雌激素受体（ER）、 PR （PR）阳性乳腺癌经内分泌治疗后，其缓解率、复发率、预后良好。
HER-2（人表皮生长因子受体-2）
人乳癌中HER-2的活化更为普遍，一般在没有荷尔蒙受体的细胞中表达。我们前期研究发现，HER-2的高表达与淋巴结转移、肿瘤分期及预后密切相关，而与 ER和 PR密切相关，且与患者预后密切相关。
CD44
一种位于细胞表面或以可溶性形态出现在恶性肿瘤组织中的穿膜糖蛋白，被认为是一种肿瘤标记物，可以用来预测乳腺癌的转移。
VEGF（血管内皮生长因子）
研究显示， VEGF在乳腺癌中的表达水平显著升高，并与肿瘤细胞的侵袭、转移密切相关，因此， VEGF在乳腺癌中的作用及机制尚不清楚。TPA（组织多肽抗原）TPA是一种胚胎来源的蛋白质，广泛分布于肿瘤组织中的细胞膜和细胞器中，其在乳腺癌转移病人中的表达水平较CA15-3高达86%。
子宫内膜癌血清肿瘤标志物
在与子宫内膜癌有关的肿瘤标志物中，除了CA125,CA19-9, ER和 PR，还包括下列几项：
内脏脂肪素
脂肪素与多种肿瘤的发生发展密切相关，也与子宫内膜癌的发生发展密切相关。脂肪蛋白的表达量随子宫内膜组织厚度的增加而增加，并随子宫内膜癌的发生发展而增加。
YKL-40/CHI3L1（壳多糖酶3样蛋白质1)
也被称作人类软骨糖蛋白-39，属于哺乳动物18糖基水解酶家族成员，在乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤组织及患者血清中呈现高表达。组蛋白甲基化转移酶（MMSET）我们前期研究发现， MMSET在子宫内膜癌中的表达水平明显升高，并与肿瘤恶性程度呈正相关，提示 MMSET可能是一个与肿瘤发生发展密切相关的独立危险因子。
结直肠癌血清肿瘤标志物
除了敏感性高的 CEA、糖类抗原（CA19-9、 CA72-4、CA125 等）外，还有：
CHGA（人类嗜铬粒蛋白 A ）
一种由神经内分泌细胞分泌的蛋白质，如果它的水平很高，就可以用来做胰腺神经内分泌肿瘤，嗜铬细胞瘤，或者是副神经节瘤。CHGA在大肠癌中的表达水平较低，为大肠癌的诊断提供了新的思路。
白介素（interleukin，IL）
IL-6能与 CEA、CA19-9相结合，对大肠癌的诊断有一定的帮助；IL-35在大肠癌中呈高表达，且与大肠癌的恶性程度及临床分期呈正相关；IL-38的表达水平与肿瘤的恶性程度呈正相关。凝集素 DC-SIGN 和 DC-SIGNRDCs是一种特异的 DCs受体，在结直肠癌的发生发展过程中发挥着重要作用，其表达水平与患者预后密切相关。
前列腺癌血清肿瘤标志物
PSA（前列腺癌特异性抗原）
由于其独特的组织特异性，使得前列腺癌在早期、无症状及可治期的检出率显著提升。F-PSA/T-PSA 比值PSA由总 PSA （T-PSA）和自由 PSA （F-PSA）组成.F- PSA和 T- PSA可以同时测定， F- PSA/T- PSA<0.16，提示前列腺癌的发生。
膀胱癌血清肿瘤标志物
survivin（生存素）和 Caspase-3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）
我们前期研究发现， Survivin与Caspase-3的表达呈负相关，而Caspase-3是细胞凋亡相关蛋白， Survivin可能通过调控Caspase-3的表达，引起细胞凋亡失衡，进而引起细胞凋亡失衡，进而促进膀胱癌的发展和转移。
BTA（膀胱肿瘤抗原）
BTA检测以定性为主，有报道显示其灵敏度可达到86.9%，但由于 BTA检测易受泌尿系统良性肿瘤的干扰，因此通常不会被认为是膀胱肿瘤的首选，更多的是作为膀胱镜检查的辅助手段。
NMP22（核基质蛋白）
NMP22是一种特殊的核基质蛋白，其在膀胱癌组织中高表达，并在泌尿系移植上皮细胞中大量存在。
BLCA-4（膀胱癌特异性核基质蛋白 4）
BLCA-4在膀胱癌伴发的肿瘤组织中表达很高，但在正常膀胱泌尿道上皮中并无表达，故尿液中BLCA-4水平的检测对于膀胱肿瘤的早期筛查及诊断有很大的应用价值。
miRNA（微小 RNA）
miRNAs与肿瘤发生密切相关，我们前期研究发现， miRNA与肿瘤发生发展密切相关，且 miRNA在非肿瘤细胞中显著高表达，而 miRNA 21和 miRNA 373在肿瘤细胞中也显著高表达。
垂体瘤血清肿瘤标志物
Ki-67 抗原
Ki-67在恶性垂体瘤中多呈高表达，且与肿瘤的生长速度密切相关，因此，Ki-67的表达量可作为垂体瘤治疗方案的重要参考指标。端粒酶逆转录酶（TERT）启动子我们前期研究发现， TERT基因启动子区存在基因变异，且存在甲基化修饰，提示 TERT基因启动子区的甲基化修饰可作为预测肿瘤转移及复发的重要指标。
MCM7（微小染色体维持蛋白家族）
MCM7在垂体瘤中的高表达与肿瘤的发生、发展及转移密切相关，它所蕴含的信息较Ki-67更能反映垂体瘤的预后。
黑色素瘤血清肿瘤标志物
S100β
S100β是黑色素瘤尤其是转移性黑色素瘤中使用最多的一种标志物。血浆S100β浓度与患者预后密切相关，其浓度越高，患者预后越差。
MIA（黑色素瘤活性抑制蛋白）
它是一种从恶性黑素瘤细胞系HTZ-19中获得的一种自分泌型抑癌基因，在恶性黑素瘤细胞系HTZ-19中显著高表达，而在角化细胞及其他组织中几乎没有表达。
骨肉瘤血清肿瘤标志物
ALP（碱性磷酸酶）
碱性磷酸酶（ALP）作为一种金属蛋白酶，对骨肉瘤的诊断和预后判断都有很大的帮助。
