胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，在肿瘤领域素有“癌症之王”的称号。据柳叶刀杂志记载，胰腺癌确诊后的五年生存率约10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。

胰腺癌临床症状隐匿且不典型，是诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。本病发病率男性高于女性，男女之比为1.5～2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的发病率与男性相仿。胰腺癌诊治困难主要在于其起病隐匿、转移迅速。

因此，了解并掌握胰腺癌血清标志物，有助于辅助临床精确诊断胰腺癌，早诊断，早治疗。

胰腺癌标志物

糖类抗原19-9（CA19-9）

CA19-9是迄今为止发现的胰腺癌敏感性最高、临床最具诊断价值的标志物，大部分胰腺癌患者血清CA199水平明显增高。如果以正常参考范围上限（37U/mL）为诊断标准，对胰腺癌的敏感性和特异性分别为81%和90%，随诊测定CA199可在影像学发现之前，即临床出现体征前预示肿瘤的复发，CA199的变化对于判断疗效、诊断复发和转移及评估预后有着重要的意义。

并且CA19-9水平与肿瘤的阶段有关，血清中含量的高低提示手术的难易程度。

①术前CA19-9水平低者术后预后好；

②术后CA19-9水平降至正常者生存期长于未下降者；

③肿瘤复发时，CA19-9可再度升高，并且发生于影像学诊断之前，因此可用于监测肿瘤的复发。

需注意的是，在急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等疾病中，CA19-9也会有不同程度的升高，并且在某些情况下，胰腺癌患者血清中也可能出现CA19-9不升高的特殊情况。

血浆凝血酶敏感蛋白-2（THBS2）

近日，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学研究所的科学家证实：通过最新发现的生物标志物平台（biomarker panel），胰腺癌可以在早期被发现且治疗可控。这项研究被发表在近日的Science子刊Science Translational Medicine上。

研究团队使用廉价的市售蛋白质测定法筛选合适的候选生物标志物——血浆凝血酶敏感蛋白-2（THBS2），以区分746例癌症和对照血浆样品。结果发现THBS2的血液水平与已知的晚期生物标志物CA19-9的水平相结合，在检测患者胰腺癌的可能性方面是可靠的，可以有效检测患者在不同阶段血液样本中的胰腺癌细胞水平。

组织因子途径抑制物 2（TFPI- 2）

在《TFPI- 2 与 VEGF 在胰腺癌中的表达》一文中显示，胰腺癌中 TFPI- 2、VEGF 及 CD34 表达水平与 胰腺癌的转移及 TNM 临床分期有关, 而与其它病理因素无关。

胰腺癌中 TFPI- 2 的表达与 VEGF 表达呈负相 关( r=- 0.54, P<0.05) ，MVD 值与 TFPI- 2 表 达有关, 19 例 TFPI- 2 表达阳性的胰腺癌组织 MVD 值为 33.33±3.23, 22 例 TFPI- 2 表达阴性的胰腺癌 组织 MVD 值为 36.00±3.17, 两组比较, t=2.67, P< 0.05, 差异有统计学意义。

TFPI- 2 的表达与 VEGF 的表 达呈负相关, TFPI- 2 阳性的胰腺癌组织中的 MVD 值低于 TFPI- 2 表达阴性的胰腺癌组织, 说明 TFPI-2 可能是通过下调 VEGF 的表达来抑制胰腺癌肿瘤新生血管的形成。

肌腱蛋白 C（TNC-FN III-C）

《Balasenthil S et al. A Plasma Biomarker Panel to Identify Surgically Resectable Early-Stage Pancreatic Cancer. J Natl Cancer Inst》一文中研究表明，TFPI/TNC-FN III-C/CA19-9 小组改善了所有早期 队列的 CA19-9 表现，包括区分 IA/IB/IIA 期、IIB 期和 所有健康、早期癌症控制。TFPI/TNC-FN III-C 迁移特征在统计学上显著增加了 CA19-9 检测早期胰腺导管腺癌（PDAC）的预测能力，并且可能具有早期检测手术可切除胰腺导管腺癌（PDAC）的临床效用，以及通过这种方式从这种常规致命的癌症中提高生存率。

14-3-3σ蛋白（SFN）

在《14-3-3 sigma增强胰腺癌细胞株PANC-1的增殖能力》一文中，为探讨14-3-3 sigma(14-3-3σ)基因对胰腺癌细胞株PANC-1增殖能力的影响。采用免疫组化方法检测46例胰腺癌标本及9例正常胰腺组织标本中的14-3-3σ的表达等实验方法。结果表明，14-3-3σ蛋白在胰腺癌组织中较正常胰腺组织高表达。14-3-3σ有可能成为胰腺癌基因治疗的靶点。

赖氨酰氧化酶样蛋白2（LoXL2）

《Macrophages direct cancer cells through a LOXL2-mediatedmetastatic cascade in pancreatic ductal adenocarcinoma 》一文中提到研究人员利用多种动物模型，发现巨噬细胞分泌OSM上调胰腺癌细胞LOXL2的表达，LOXL2通过影响肿瘤微环境胶原蛋白排列促进胰腺癌细胞发生上皮间质转化，内渗进入循环转移。这项研究明确了巨噬细胞影响肿瘤微环境促进胰腺癌发展和转移的一个新机制，表明靶向巨噬细胞和（或）抑瘤素M（OSM）可能是预防胰腺癌转移、提高胰腺癌疗效的一个潜在策略。

衰变加速因子（CD55）

何政,王敏,田锐,等. CD55在胰腺癌中的表达及其意义[J]. 中国普通外科杂志,2011,20(9):993-995.文中用实时荧光定量聚合酶链反应( qRT- PCR),免疫组化及Western blot检测CD55在12例胰腺癌及对应癌旁组织中的表达。qRT - PCR结果显示CD55 mRNA在胰腺癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织(P＜0.05)；免疫组化染色显示胰腺癌组织中细胞阳性率(100%呈强阳性)明显超过癌旁组织(仅16.7%呈弱阳性)(P＜0.05)；Western blot检测结果显示在91.7%胰腺癌组织中CD55蛋白的表达量高于癌旁组织。由此推论CD55在胰腺癌中相对高表达,对胰腺癌的发生发展可能有重要影响。

层粘连蛋白γ2(LAMC2)

龙迪,王琦,陈凯,等. 层粘连蛋白亚基γ-2在胰腺癌中的表达及其临床意义[J]. 中华实验外科杂志,2023,40(5):949-952. DOI:10.3760/cma.j.cn421213-20230223-00104.为探讨层粘连蛋白亚基γ-2(LAMC2)在胰腺癌中的表达及其作为胰腺癌诊断标志物的可行性，利用免疫组织化学检测80例胰腺癌组织芯片LAMC2蛋白的表达等实验方法。其中免疫组织化学结果显示胰腺癌组织中LAMC2蛋白的表达水平高于癌旁组织[(16.10±15.70)%比(3.35±5.37)%， t＝6.830， P<0.05]；除此之外，多项实验均显示 LAMC2蛋白在胰腺癌组织中高表达，其表达升高与胰腺癌患脉管癌栓有关。检测血清外泌体LAMC2具有成为胰腺癌诊断和预测预后标志物的潜能。

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)

毛正发. SPARC在胰腺癌中的作用及其增加化疗敏感性的机制[D]. 上海:复旦大学,2011.提到在胰腺癌中已发现SPARC异常表达，并且其被认为其与肿瘤发生发展相关。实验结果结果显示在胰腺癌病人的组织标本中，SPARC高表达，其染色阳性主要位于癌周围成纤维细胞，恶性肿瘤上皮表达缺失。基质中SPARC高表达与病人不良预后相关。在体外和动物模型中，在MIA PaCa2细胞中过表达SPARC抑制肿瘤细胞生长及活体内成瘤能力：相反在PANC-1细胞中下调SPARC促进肿瘤的生长及活体内成瘤能力。进一步的研究发现这个生长抑制作用与SPARC上调p53，p27kipl从而导致GO/G1期细胞阻滞有关。p53，p27kipl最终都可以抑制Rb蛋白的磷酸化，导致细胞周期阻滞；干扰p53蛋白作用后，部分回复了SPARC对于胰腺癌细胞生长抑制的作用。最终结果显示，SPARC可以通过抑制细胞周期，从而抑制细胞生长并且可能是对胰腺癌的治疗一个潜在靶点。　

人附睾蛋白4（HE4）

相关实验研究表明胰腺癌组织中HE4 mRNA水平、蛋白水平及血清中HE4水平均高于对照组；组织中HE4 IHC评分与胰腺癌的临床分期呈负性相关；作为单独的胰腺癌诊断手段HE4具有较高的特异性；联合CA19-9、CA15-3，HE4能提高胰腺癌诊断的敏感性和诊断准确率；结合HE4在胰腺癌患者组织及血清中表达情况，HE4可以作为一个潜在的胰腺癌早期诊断的血清肿瘤标志物。

Midkine (MK或MDK)

MK是一种 15 kDa的肝素结合分子，也被称为神经轴突生长促进因子2 (NEGF2)，是一种由MK基因编码的蛋白。赵秋,马松林,王渝,等.Midkine在胰腺癌组织中的表达及临床意义[J].胰腺病学, 2006(006):006.文中通过免疫组织化学SP法检测49例胰腺癌、13例慢性胰腺炎及15例正常胰腺组织中MK和Ki67蛋白的表达。结果显示胰腺癌组织中MK和Ki67均高表达,阳性率分别为77.1 %(35/49)、81.6%(40/49),二者的表达都与肿瘤组织学分级、临床分期和淋巴结转移有关(P ＜0.05)。 检测MK蛋白对于胰腺癌的诊断及与慢性胰腺炎的鉴别诊断具有参考价值.MK在胰腺癌中高表达可能与肿瘤的发生发展及细胞增殖密切相关。

胶原三股螺旋重复蛋白1(CTHRC1)

孟犁南. CTHRC1在胰腺癌中的表达及其意义[J]. 中国普通外科杂志,2015,24(11):1587-1591.DOI:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.11.017.采用实时定量PCR(RT-PCR)方法检测40例胰腺患者癌组织与癌旁组织中CTHRC1的表达。RT-PCR结果显示,胰腺癌组织CTHRC1 mRNA表达水平明显高于癌旁组织(P＜0.05)。与对照组Panc28细胞比较,转染pcDNA3.1-CTHRC1上调CTHRC1后,Panc28细胞克隆形成数明显增加、伤口宽度百分比明显减少、侵袭的细胞数明显增多,而转染CTHRC1 siRNA下调CTHRC1表达后,Panc28细胞以上指标呈反向变化,差异均有统计学意义(均P＜0.05)。结果表明胰腺癌组织在CTHRC1表达升高,CTHRC1可能通过促进胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力而参与胰腺癌的发生与发展。

磷脂酰肌醇蛋白聚糖1(GPC1)

GPC1是早期胰腺癌检测的指标，2015年德克萨斯大学安德森癌症中心生物学团队在Nature发表了GPC1与外泌体的关系，成为大家争相研究的热点。发现GPC1+crExos与肿瘤负荷和生存期及病人的术后复发有密切关联，GPC1+ crExos可作为一种潜在的非侵入性诊断和筛查工具，用于检测早期胰腺癌，以促进可能的治愈性手术治疗。这篇文章的报道也将癌症与外泌体建立了密切的联系，细胞释放的外泌体通过传递生物信号在细胞间通信中发挥重要作用，癌症外泌体标记物的检测癌症的诊断和筛查提供新的研究思路。

膜上受体酪氨酸激酶（EphA2）

研究表明血清中外泌体 EphA2 蛋白在胰腺癌患者体内高表达,并与患者的肿瘤分期和淋巴结转移相关。同时研究发现,血清中外泌体 EphA2蛋白表达阳性的患者3 年生存率低于阴性组，原因可能是外泌体 EphA2 蛋白的高表达加强改变了患者本身对化疗药物的耐药性7。说明外泌体 EphA2蛋白的高表达很可能与胰腺癌患者预后不良相关并有可能成为胰腺癌预后不良的肿瘤标志物。