阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，患者思维、记忆和独立性会因此受损，影响生活质量以及死亡，FDA说“这是一种毁灭性疾病”。

从全球来看，据国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，目前全世界至少有5000万的痴呆患者，到2050年预计将达到1.52亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病患者。

阿尔兹海默病的治疗难点在于其发病机制并未完全清晰。目前，比较公认的机制是认为β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。

生物标志物准确和早期识别AD关键，也是有效治疗该疾病的先决条件。下面就让我们来浏览一下主流的一些AD生物标志物以及新发现或有潜力的AD生物标志物吧！

Aβ✦

Aβ是一种含有36-43个氨基酸的多肽，由淀粉样前体蛋白（APP）通过β-分泌酶和γ-分泌酶依次衍生。

Aβ是AD的中心生物标志物和淀粉样斑块的主要成分。它也是一种特殊的蛋白质，但不同于神经退行性变中的其他异常蛋白，无法直接反映神经损伤，因此，Aβ常应用于AD的早期诊断。

Aβ42在AD中更具有特异性，而Aβ40则被认为是总Aβ产生的背景。Aβ42/Aβ40比值（Aβ42/Aβ40）可平衡不同个体的基本Aβ产量。CSF中Aβ40、Aβ42及其比值及淀粉样PET的测定在临床上主要用于AD的诊断。

tau✦

tau蛋白是MAPT（微管相关蛋白tau）基因产物，在稳定微管中发挥生理作用。作为神经纤维缠结的主要成分，病理性tau被认为是Aβ蛋白的下游蛋白，反映了神经元损伤的程度。病理tau蛋白中常见的翻译后修饰（PTMs）包括截断、磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、糖基化和硝酸化等。

磷酸化是tau蛋白中最常见的PTM类型，过度磷酸化的tau蛋白是神经纤维缠结的主要成分。在神经退行性变中发现了70多种p-Tau蛋白。近年来研究显示，CSF或血液中p-Tau217、p-Tau231和p-Tau181特异性较高。

NFL✦

神经丝轻链（NFL）是轴突骨架的组成部分，是反映轴突变性的生物标志物。CSF或血液中NFL的灵敏度较高，在出现神经退行性变临床症状前就已明显发生改变，在AD、肌萎缩性硬化症、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化症、帕金森病等各种神经退行性疾病中明显升高。

NFL作为一种生物标志物，在AD的各个阶段水平不同，可用于监测其发展过程。

Ng✦

突触是学习和记忆的基本结构，突触的缺失与认知能力的下降有关，一些突触功能障碍的生物标志物与AD有关。

树突状蛋白神经颗粒蛋白（Ng）是一种很有前景的AD生物标志物，具有较高的灵敏度和特异性，与AD特异性神经退行性变和突触功能障碍有关。

AD患者CSF中Ng随CSF t-Tau、p-Tau181、Aβ42/Aβ40升高，而在非AD神经变性患者中Ng无明显变化。Ng不仅可用于AD的诊断和鉴别诊断，还可用于预测认知功能下降。突触前蛋白也可以作为AD的生物标志物。神经调节素（GAP43）是维持突触和神经元再生不可或缺的物质，AD患者脑内GAP43水平降低，CSF 中GAP43水平升高。

GFAP✦

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是胶质细胞凋亡的标志，与淀粉样变性有关，其表达与Aβ斑块密度相关。GFAP在AD中升高，可作为应用于诊断，鉴别诊断和预测AD的生物标志物。

S100B✦

S100B是一种钙离子结合蛋白，主要存在于星形星形胶质细胞中，其在AD的CSF和血液中均有升高。

YKL-40✦

几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）是一种主要表达于星形胶质细胞的糖蛋白，与AD先天免疫系统和神经炎症有关，其在AD CSF和血液中均有升高，也与Aβ和tau蛋白相关，并可能成为治疗AD的靶点。

TREM2✦

髓系细胞触发受体-2（TREM2）是小胶质细胞膜上的一种受体，直接与Aβ相互作用，限制了Aβ和tau蛋白的病理增强，AD中可溶性TREM2增加，并与Aβ阳性个体CSF中的t-Tau和p-Tau181相关。

MicroRNA-425✦

MicroRNA-425是一种与AD病理生理微环境相关的神经元特异性调节因子，如中枢神经系统炎症和淀粉样变性，它在AD脑内减少，可作为AD的替代生物标志物。

Diagbio|诊断原料列表

部分参考文献 ✦

✦《Amyloid precursor protein processing andAlzheimer's disease》，Richard J O'Brien 1, Philip C Wong

✦《Biofluid Biomarkers of Alzheimer's Disease:Progress,Problems,and Perspectives》，Shan Huang 1, Yan-Jiang Wang 2, Junhong Guo 3

✦《NIA-AA Research Framework: Toward a biologicaldefinition of Alzheimer's disease》，Clifford R Jack Jr 1, David A Bennett 2, Kaj Blennow 3, Maria C Carrillo 4, Billy Dunn 5.Samantha Budd Haeberlein 6 , David M Holtzman 7, William Jagust 8 , Frank Jessen 9.Jason Karlawish 10, Enchi Liu 11 , Jose Luis Molinuevo 12, Thomas Montine 13, Creighton phelps14，Katherine P Rankin 15 , Christopher C Rowe 16 , Philip Scheltens 17 , Eric Siemers 18 .Heather M Snyder 4, Reisa Sperling 19