程序性细胞坏死（necroptosis，简称细胞坏死）是一种依赖于RIPK1和RIPK3激酶活性的细胞死亡方式。死亡信号诱导RIPK3激酶的激活，进而磷酸化细胞坏死的特异性执行蛋白MLKL。磷酸化的MLKL（p-MLKL）发生寡聚化并转位到细胞的膜结构上导致细胞膜和细胞器膜的破坏，以致细胞死亡和胞内物质的外漏。

机体细胞在受到伤害性刺激时，程序性坏死就会广泛发生，通常分为三个阶段：复合体I的形成、复合体II的形成和坏死小体诱导程序性坏死的过程。

复合体I的形成

TNF-α与受体结合后，TNFR1的细胞质端可募集许多蛋白（例如：TRAF，RIPK1等），形成复合物，称为复合物1。复合物1提供了一个募集下游激酶和效应蛋白的平台，可激活转录因子核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性。

复合体II的形成

复合体1形成后，，进一步在胞质内形成不与胞膜受体TNFR1相连的复合物2——死亡诱导信号复合物（DISC）。复合物2包括去泛素化的RIP1、caspase-8、TNF受体1型相关死亡结构蛋白（TRADD）和FADD，其中PRIP1及其募集的RIP3对程序性细胞坏死有重要关系。

细胞坏死

RIP1和RIP3有一段特殊的蛋白相互作用区域——RIP同型作用基序(RHIM)。RHIM促进RIP1和RIP3相互作用，两者相互磷酸化形成坏死复合物——坏死小体，其中RIP3可募集混合系列蛋白激酶结构域样蛋白（MLKL）发挥效应。有研究报道了MLKL的去向定位，一种观点是MLKL形成三聚体并易位到细胞膜上促进Ca 内流，从而发生细胞坏死；另一种观点则认为MLKL可促进Na 内流，导致细胞肿胀，最终发生细胞坏死。

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