细胞凋亡是细胞内能量依赖的死亡程序活化而致的细胞自杀,是由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。正常情况下,细胞凋亡对机体是一种保护作用,是为了更好地适应生存环境而主动采取的一种死亡过程。长期以来,细胞凋亡被认为是一个积极的生命过程,往往被视为癌症预防和治疗的研究热点。毫无疑问,细胞凋亡是一个有益的过程,但它也会产生一些负面影响,甚至可能促进癌症的发展。
在整个细胞凋亡过程中,caspase家族即半胱天冬蛋白酶起着必不可少的作用,我们称之为凋亡蛋白酶,细胞凋亡的过程实际上是caspase不可逆的有限水解底物的级联放大反应过程。
Caspase家族主要分为两类,一类为凋亡启动因子(caspase2、8、9、10),一类为凋亡效应因子(caspase3、6、7),这两类因子引发细胞凋亡。Caspase 家族中还有一部分是炎症蛋白酶(caspase1、4、5),其活化后会激活一系列的细胞因子,从而使机体产生一系列的免疫反应,引发炎症。由此可见,在细胞凋亡过程中,caspase活性的启动很关键,虽然caspase分子各异,但活化过程却相似;首先,在caspase前体的N-端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除N-端前肽,然后蛋白酶再在大小亚基之间切割释放大小亚基,进而形成有活性的四聚体。
不同的外界因素启动凋亡的方式不同,所引起的信号途径也不一样,细胞凋亡主要有两条通路:膜受体通路和线粒体通路。细胞接受外源性信号刺激后,通过激活细胞膜表面的死亡受体,经肿瘤坏死因子(TNF)或者FAS(一种跨膜蛋白,属于肿瘤坏死因子受体超家族成员)系统启动caspase的级联活化,细胞发生凋亡;另外,某些DNA损伤或细胞内应急信号的出现,会通过胞浆中的促凋亡蛋白(Bax 和Bid等),将凋亡信号传递至线粒体,造成线粒体损伤并诱导其激发线粒体通透性转变(MPT),释放细胞色素C(Cyt C),从而引发细胞凋亡。
细胞凋亡通路
介导凋亡的信号通路主要可分为3大类,分别是线粒体通路(或内在通路intrinsic pathway)、死亡受体通路(或外在通路extrinsic pathway)以及内质网通路。各通路间相互作用、互相联系,共同调节凋亡过程。
线粒体是细胞凋亡的调控中心,Cyt C作为关键性分子,是胞核基因编码的蛋白质,其释放介导的凋亡途径与Bcl-2家族成员的调节控制有关。
受到凋亡刺激后(如:DNA的损伤、生长因子缺乏等),引起Bax/Bak形成低聚物复合体,插入到线粒体外膜孔隙,导致线粒体渗透压改变,跨膜电位丢失,促使Cyt C从线粒体释放到细胞质,并与细胞凋亡激活因子1(Apaf-1)结合形成凋亡复合体,活化Caspase-9前体,进而激活Caspase-3和Caspase-7,引发Caspase级联反应,从而诱发细胞凋亡。期间,Smac、Omi和ARTS等其他促凋亡蛋白抑制IAPs,共同促进凋亡反应。
蛋白质酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)镶嵌在线粒体内膜和外膜之间,介导形成线粒体通透性转换孔(Mitochondrial Permeability Transition Pore,MPTP),可以无选择性地允许≤1.5 kD分子通过,当线粒体基质内处于高渗透压时,通道开放引起凋亡。从远志的根中,分离PTP,作用于人卵巢癌OVCAR-3细胞,实验表明PTP能够介导线粒体通路,引发凋亡反应。
死亡受体(DR)包括多种分子,均属肿瘤坏死因子受体TNFR基因超家族。目前已知的死亡受体有5种,TNFR-1、Fas(CD95)、DR3、TRAIL-R1(DR4)和TRAIL-R2(DR5)。
1. Fas/FasL和TRAILR/TRAIL途径
作为肿瘤坏死因子TNF家族促凋亡成员,FasL和TRAIL分别与死亡受体Fas(CD95)、TRAIL-R1(DR4)或TRAIL-R2(DR5)结合,形成死亡诱导信号复合体(DISC),DISC包含接头分子FADD和Caspase-8酶原,Caspase-8酶原自我剪切形成活性Caspase-8,启动下游的Caspase级联反应。
其次,活化的Caspase-8能够切割Bcl-2家族促凋亡蛋白Bid,产生的带羧基片段tBid可以转移到线粒体,与线粒体膜结合引起线粒体释放Cyt C等促凋亡物质,引发凋亡反应。
在TNFR-1介导的凋亡通路中,三聚化的TNFR-1募集接头蛋白TRADD,TRADD通过自身的DD可汇聚FADD、RIP和TRAF-2。这里分2条通路:(1)当结合的是FADD,便导致Caspase-8前体寡聚化,引发Caspase级联反应和凋亡;(2)当结合的是RIP,便激活TRAF-2,形成TRADD-RIP-TRAF-2复合物,通过磷酸化进一步激活NF-κB诱导激酶(NIK),NIK活化IκB激酶(IKK),IKK磷酸化IκB,导致NF-κB的降解和释放,NF-κB转位至细胞核发挥激活转录的作用,主要激活一些抗凋亡基因如c-IAP1等的转录,继而通过抑制caspase-8的活化等途径发挥抗凋亡作用。
因此,TNFR可能参与凋亡和抗凋亡两种截然相反的信号途径。TNFR通路活化后,细胞的发展方向取决于双方的信号水平强弱等因素。
靶点 |
产品货号 |
产品名称 |
反应种属 |
应用 |
APAF1 |
db8521 |
APAF1 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IP |
BAD |
db915 |
Bad Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db11004 |
Bad Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db21725 |
Phospho-Bad (Ser112) Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IP |
BAK |
db1242 |
Bak Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db11087 |
Bak Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
BAX |
db6205 |
Bax (2B12) Mouse mAb |
Human, Monkey |
WB |
db14911 |
Bax Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,IP |
db13145 |
Bax Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IP |
db3862 |
Bax Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IP |
db819 |
Bax Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,IP |
BCL2 |
db12159 |
Bcl2 L14 Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db6597 |
Bcl2 (1D8) Mouse mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB |
db6522 |
Bcl2 (3H5) Mouse mAb |
Human,Chicken |
ICC/IF,WB,IHC-P |
db6598 |
Bcl2 (9A4) Mouse mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB |
db21574 |
Bcl2 L14 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
Bcl-XL |
db225 |
Bcl-XL Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db20843 |
Bcl-XL Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db14392 |
Bcl XL Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
BID |
db6393 |
Bid (3C5) Mouse mAb |
Human |
WB,ICC/IF,FC |
db2573 |
Bid Cleavage Site Rabbit pAb |
Human |
WB |
db21820 |
Bid Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db11490 |
Bid Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
CASP1 |
db5308 |
Caspase-1 Rabbit pAb |
Human |
WB,IP |
db1034 |
Caspase-1 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC |
db12385 |
Caspase-1 Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IP |
CASP2 |
db21696 |
Caspase-2 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB |
db21794 |
Caspase-2 Rabbit pAb |
Human |
WB |
db1826 |
Caspase-2 Rabbit pAb |
Human |
WB |
CASP3 |
db11371 |
Caspase-3 p12 Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
db9853 |
Caspase-3 Rabbit pAb |
Mouse |
WB |
db12058 |
Caspase-3 Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db13235 |
Caspase-3 Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,IP |
db6540 |
Caspase-3 (1B10) Mouse mAb |
Human,Mouse,Rat |
IHC-P |
db6539 |
Caspase-3 (5H3) Mouse mAb |
Human,Mouse,Rat |
IHC-P |
db5226 |
Caspase-3 p12 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
db2059 |
Caspase-3 Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db3108 |
Caspase-3 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,IP |
db14868 |
Caspase-3 Recombinant Rabbit mAb |
Mouse |
WB |
CASP6 |
db12873 |
Caspase-6 Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC |
db12533 |
Caspase-6 Recombinant Rabbit mAb |
Human, Mouse |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
db20827 |
Caspase-6 Rabbit pAb |
Human, Mouse |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
db20452 |
Caspase-6 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,IP |
db20708 |
Caspase-6 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db21959 |
Caspase-9 Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,FC |
db117 |
Caspase-6 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC |
CASP8 |
db11621 |
Caspase-8 Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,ICC/IF,FC |
db6486 |
Caspase-8 (4C2) Mouse mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,ICC/IF,IHC-P |
db1571 |
Caspase-8 Rabbit pAb |
Human |
WB |
db1791 |
Caspase-8 Rabbit pAb |
Human |
WB,ICC/IF,FC |
db201 |
Caspase-8 Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF |
CASP9 |
db12919 |
Caspase-9 Recombinant Rabbit mAb |
Mouse,Rat |
WB,IP |
db6217 |
Caspase-9 (1D1) Mouse mAb |
Human |
WB |
db21445 |
Caspase-9 Rabbit pAb |
Mouse,Rat |
WB,IP |
db14222 |
Caspase-9 Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse |
WB,IHC,ICC/IF,IP |
db12902 |
Caspase-9 Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IHC,FC |
db21959 |
Caspase-9 Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,FC |
db2119 |
Caspase-9 Rabbit pAb |
Human,Mouse |
WB,IHC,ICC/IF,IP |
CASP10 |
db12792 |
Caspase-10 Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IHC,FC,IP |
db2957 |
Caspase-10 Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,FC,IP |
cIAP1 |
db2523 |
cIAP1 Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF |
db12133 |
cIAP1 Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF |
FAS |
db6064 |
Fas (4C3) Mouse mAb |
Human |
WB |
db7798 |
Fas Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
db12190 |
Fas Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
MCL1 |
db2797 |
MCL1 Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
db11616 |
MCL1 Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
PUMA |
db12341 |
PUMA Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
db3761 |
PUMA Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
SURVIVIN |
db6518 |
Survivin (8B9) Mouse mAb |
Human,Rat |
WB,IHC-P |
db730 |
Survivin Rabbit pAb |
Mouse,Rat |
WB,IHC,IP |
db13862 |
Survivin Recombinant Rabbit mAb |
Human |
WB,ICC/IF,FC,IP |
db9884 |
Survivin Rabbit pAb |
Human |
WB,ICC/IF,FC,IP |
db1722 |
Survivin Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC |
db2122 |
Survivin Rabbit pAb |
Human |
WB,IHC,ICC/IF,FC,IP |
XIAP |
db11787 |
XIAP Recombinant Rabbit mAb |
Human,Mouse,Rat |
WB |
db5527 |
XIAP Rabbit pAb |
Human,Mouse,Rat |
WB |