铁死亡（Ferroptosis ）是一种铁依赖于细胞内铁的累积而引起毒性脂质过氧化物ROS升高的，是区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。

铁死亡主要特征：

（1）细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。

（2）细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因发生变化。

铁死亡主要发生机制：

（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在细胞内是唯一一个用于脂质体过氧化物还原的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于，GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶标有：System Xc-体系（负责将GSH的合成原料半胱氨酸转运至胞内）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。

（2）GPX4失活：如1所述，除了间接作用于激活GPX4酶的GSH，还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。

（3）铁离子输入与铁离子还原：向细胞中输入铁离子，并且保证铁离子以二价铁的形式大量存在，二价铁离子通过芬顿反应可启动脂质体过氧化。

铁死亡的主要途径

外源性 (转运蛋白依赖) 途径

外源性途径是通过抑制细胞膜转运蛋白如胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白 (System xc-)，或激活铁转运蛋白血清转铁蛋白和乳转铁蛋白启动的。

1、抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白来促进铁死亡

System xc- 是细胞内重要的抗氧化体系，该系统由 2 个亚基组成，SLC7A11 和 SLC3A2。SLC7A11 负责主要的转运活性，对胱氨酸和谷氨酸有高度特异性，而 SLC3A2 则作为伴侣蛋白。System xc- 以 1:1 的比例用胞内谷氨酸来换取胞外的胱氨酸 (Cys2)，胱氨酸在谷氨酸半胱氨酸连接酶 (GCL) 和谷胱甘肽合成酶 (GSS) 的催化作用下合成谷胱甘肽 (GSH)。

GSH 是膜脂修复酶——谷胱甘肽过氧化物酶 (GPX4) 的还原性辅因子。抑制 System xc- 的活性会抑制胱氨酸的吸收，影响 GSH 的合成，继而导致膜脂修复酶 GPX4 活性降低，细胞抗氧化能力降低，从而促进铁死亡。

2、铁转运蛋白与铁 “超载”

增加铁的吸收，减少铁的储存和限制铁的外流都会导致铁积累增加，然后通过一系列的信号传导途径来促进铁死亡。

转铁蛋白 (血清转铁蛋白或乳铁蛋白) 通过转铁蛋白受体 (TFRC) 介导铁摄取，FTH1/FTL (铁蛋白组件) 通过自噬降解可以增加铁的水平，这些都可以促进铁死亡。而 SLC40A1 介导的铁外流和外泌体介导的铁蛋白输出会抑制铁死亡。

内源性 (酶调控) 途径

内源性途径是通过阻断细胞内抗氧化酶 (如 GPX4) 激活的。

1、抑制 GPX4 诱导铁死亡

脂质过氧化物积累是铁死亡的标志。GPX4 可将细胞毒性脂质过氧化物 (L-OOH) 还原为相应的醇 (L-OH)，抑制 GPX4 活性会导致细胞膜脂质过氧化物的积累。

直接抑制：如 RSL3 作为铁死亡诱导剂，可直接作用于 GPX4 并抑制其活性，因此降低了细胞的抗氧化能力并积累了 ROS，从而导致铁死亡。

间接抑制：前面提到的抑制 GSH 的合成；硒代半胱氨酸是 GPX4 活性基团的必需氨基酸之一，抑制甲羟戊酸途径可下调硒代半胱氨酸 tRNA 的成熟来影响  GPX4 的合成，从而影响 GPX4 的活性并诱导铁死亡。

铁死亡与疾病的关系

随着目前科学家们研究的不断深入，研究者们发现帕金森综合症、乳腺癌、胰腺癌等许多疾病都与铁死亡有关。其中，铁死亡与恶性肿瘤关系最密切，部分肿瘤细胞对铁死亡相当敏感。因此，铁死亡有望成为未来疾病治疗的一个新方向。

铁死亡与神经系统疾病

有研究者发现，将GPX4选择性敲除后，小鼠迅速出现麻痹状态，并在8周内死去，而补充了维生素E(铁死亡抑制剂)的小鼠，麻痹和死亡时间均推迟.对其病理学检查发现小鼠脊髓的运动神经元发生严重退化。从而证实，GPX4在运动神经元中的重要作用。帕金森症，细胞凋亡、细胞自噬、程序性坏死、铁死亡等多种细胞死亡方式均参与多巴胺能神经元的变性死亡。因此，铁死亡的发生可能导致了神经系统疾病的发生。

铁死亡与肿瘤

肿瘤细胞与铁死亡的关系密切，但是铁死亡在肿瘤的发生、进展、治疗中的确切作用机制尚未明确。目前的研究多限于细胞及动物实验，已发现多种肿瘤细胞对药物诱导的铁死亡相当敏感。胰腺癌有着极高的致死率，由于胰腺癌细胞对细胞凋亡有较强的耐受，目前的治疗方案只能延长数月的生存时间。研究者等发现胰腺癌细胞对铁死亡较为敏感，青蒿酯可诱导胰腺癌细胞发生铁死亡，抑制胰腺癌的生长。双氢青蒿素可诱导头颈部鳞状细胞癌发生铁死亡。西拉美新和拉帕替尼则可以诱导乳腺癌细胞发生铁死亡。因此，诱导肿瘤细胞发生铁死亡从而抑制肿瘤生长，可能成为将来治疗肿瘤的新靶点！

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